Negishi 偶联反应

简述背景信息

Negishi偶联反应，是以诺贝尔化学奖得主根岸英一命名的有机人名反应。自1977年起，Negishi课题组在研究Kumada偶联反应时，便利用有机锌试剂作为亲核试剂，成功实现了芳基锌、苄基锌与芳基卤化物的偶联，其反应条件温和，产率高，副产物少。Negishi偶联反应具有化学选择性好、催化效率高、反应条件温和以及原料来源丰富等优点，成为构筑碳-碳键的关键方法，广泛应用于医药合成和材料领域。

反应的基本介绍

Negishi偶联反应是在过渡金属（如钯或镍）的催化作用下，有机锌试剂与各种卤代物或磺酸酯（如芳基、烯基、炔基和酰基）进行的偶联过程。在此反应中，有机锌试剂既可以直接参与反应，也可作为添加剂或共催化剂，协助其他金属有机物（如铝或锆等）与卤代烃发生反应，从而构建碳-碳键。

反应的特性描述

Negishi偶联反应特别适用于烷基(sp3)锌化合物，且钯催化的反应通常具有更高的收率和更好的区域选择性。此外，有机锌试剂对众多官能团，如酮、醛、腈、酰胺等，均展现出良好的相容性。该反应还具有反应活性高、选择性好、固有毒性低等优点，无需像Suzuki反应那样添加碱等促进剂。值得注意的是，仲/叔烷基锌试剂在反应中通常会发生异构化，但炔丙基锌却不会发生此现象。

反应实例展示

1. 一项研究中报道了合成葡萄糖激酶激活剂候选药物的关键中间体，通过N-叔丁氧羰基吡咯烷与芳基溴化物之间的Negishi反应，成功获得了构型保持的偶联产物[1]。

2. 阿达帕林（adapalene）是一种用于治疗寻常性痤疮的合成受体选择性类视黄醇。有文献报道，在催化量的氯化锌作用下，Negishi反应有助于工艺的放大和去除残留重金属，最终通过皂化反应即可得到产品[2]。

3. 阿莫曲普坦（almotriptan）是一种用于治疗急性偏头痛的5-HT1B/1D受体激动药，属于曲普坦类药物。某文献报道了一条新的阿莫曲普坦合成路线，其中Negishi偶联反应是关键步骤，不仅显著提高了收率，还简化了合成工艺[3]。

研峰产品介绍

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参考文献

[1] J Org Chem. 2008, 73, 4986-4993.

[2] Org Process Res Dev. 2006, 10, 285-288.

[3] Chem Res Chin Univ. 2015, 31, 539-542.