1969年9月26日，我国成功研制并生产了，首台新型4000马力大功率内燃机车，该机车被铁道部命名为东风4型，编号为2001。
在东风4-2001号机车进行牵引测试时，其柴油机和牵引电机陆续显现出众多质量问题和技术缺陷。这些问题导致该机车长期存在质量不稳定的问题，无法满足干线运营的要求，只能长时间停运以进行技术上的改进。
由于东风4型内燃机车未能及时完成设计定型，同时国内对于大功率内燃机车的需求较为迫切，铁道部不得不利用有限的外汇，从法国阿尔斯通公司购入了50台ND4型内燃机车，并将这些机车分配给北京铁路局丰台机务段，以此应对当前的紧急需求。
1972年，东风4-2001号车的故障问题得到了基本解决，勉强满足了上路条件。随后，大连机车车辆厂持续努力，对原有设计图纸进行了重大修改和改进。
至1973年4月，成功试制出东风4-2002号机车。该机车与东风4-2001号车一同被交付至北京内燃机务段，用于进行牵引旅客列车的十万公里性能测试。
这两台客运型机车在基本性能上达标，但鉴于当时中国铁路对大马力货运内燃机车的迫切需求远超客运内燃机车，投入大量资源仅为了开发一种仅能牵引客车的机车头显然不切实际。
因此，大连机车车辆厂在东风4-2002号车技术平台的基础上，迅速启动了东风4货运型内燃机车的研制项目。
1974年6月，东风4型内燃机车的最终设计得以实现，东风4-0001号车成功试制并交付北京铁路局丰台机务段进行实际运用测试。该机车负责京山线丰台西至南仓区间的货物列车牵引任务，运行表现优异。
在1974年9月，东风4-0001号车辆进行了客运传动比转向架的改装。随后，该车在丰台至石家庄的京山线区间和丰台至洞庙河的京承线区间，开展了牵引旅客列车的测试工作。
在测试中，东风4-0001号车在牵引15节客车车厢的情况下，达到了每小时130公里的速度，表现出色。测试阶段完成后，该车的转向架改装回货运传动比，并在京山线上继续进行牵引货物列车的性能评估。
截至1974年末，东风4-0001号内燃机车完成了十万公里的牵引测试，运行表现稳健。次年1月，该车型在北京环形铁道上接受了由铁科院主导的牵引热工性能测试。
测试结果显示，该机车的各项主要性能均符合设计任务书中的既定标准。因此，铁道部在1975年2月正式批准东风4型内燃机车进入批量生产阶段。
随后，大连机车车辆厂停止了东风型内燃机车的生产，转而生产东风4型内燃机车。
不幸的是，1975年生产的首批东风4型内燃机车在交付丰台机务段使用不到半年后，便频繁出现故障。
这些问题包括柴油机连杆螺栓、连杆瓦盖、连杆结合齿的断裂，锻铝活塞的裂纹，配气齿轮的磨损，凸轮轴的剥离，以及滑油泵轴的断裂等。
这些故障导致22台机车在运行中不得不多次停车检修，与同期在丰台机务段运营的ND4型内燃机车低故障率形成强烈反差。
面对这一情况，丰台机务段的职工们创作了一段充满幽默感的顺口溜来调侃东风4型机车：“东风4，东风4，从东单到西四跑不快。京广线要受影响，东风4前途堪忧。”
铁道部对东风4型机车的表现感到不满，为此下令进行产品质量的攻关工作。大连机车车辆厂承担了针对16V240ZJ型柴油机的技术改进任务。
该厂的技术骨干针对该型号柴油机出现的连杆螺栓及连杆盖断裂问题，提升了材料的强度，并对气缸排气总管进行了重新布置，增设了排气稳压箱，这些措施显著提升了增压系统的稳定性，并减少了低工况下的燃油消耗。
经过这些改进，16V240ZJ型柴油机升级为16V240ZJA型。1976年6月，首台搭载16V240ZJA型柴油机的东风4-0109号机车完成生产并投入试用，结果显示原有的问题得到了解决。
此后，生产速度明显加快，到1977年底，已生产机车223台，并广泛分配至全国九个铁路局下属的十四个机务段进行使用。
紧接着出现了一个更为严重的问题，即自1976年底起，16V240ZJA型柴油机开始频繁出现机体裂纹。
截至1978年底，共有143台该型号柴油机出现机体裂纹，这一比例占当时东风4型机车总数的41.6%，导致大量机车被迫停在机务段车库内，引发了使用东风4型机车的各个机务段的普遍不满。
面对这一情况，大连机车车辆厂再次对16V240ZJA型柴油机进行了技术改进。在保持装车功率3300马力的前提下，将标定转速从每分钟1100转降至每分钟1000转，空转转速从每分钟500转降至每分钟430转，以此减轻柴油机零部件的机械负荷。
1977年11月，改进后的16V240ZJB型柴油机试制成功，并经过500小时台架耐久试验，证明性能良好。1978年3月，铁道部在大连召开鉴定会议，批准B型柴油机初步定型，并可以开始小批量生产。
1978年10月，首台配备16V240ZJB型柴油机的东风4-0282号车出厂。随后，该车被分配到丰台机务段，在丰沙线丰台西至张家口区间段进行运用试验。
至1979年底，该车共运行了21万公里，回厂检查时，拆检结果显示柴油机的性能和主要零部件的磨损情况均良好。
1979年7月至1980年6月，大连内燃机车研究所对一台编号为0503的16V240ZJB型柴油机进行了2000小时的耐久试验，结果表现良好。
随后，在1980年至1981年期间，首批生产的16V240ZJB型柴油机优先用于替换已经出现机体裂纹的16V240ZJA型柴油机的115辆机车，以确保东风4型机车的持续生产。
东风4型内燃机车主体结构采用了双司机室、内走廊式、全钢焊接的框架式侧墙承载车体。车体两端均设有功能相同的司机室，可实现双向操纵。
机车从前往后分为第一司机室、电气室、动力室、冷却室、第二司机室五个部分。电气室、动力室和冷却室的顶部均设计为活动顶盖，便于拆装车内部件。
东风4型内燃机车配备的是一台16V240ZJ型号的16缸四冲程V型直列涡轮增压中速柴油机作为动力源。该机的小时功率输出达到4000马力（相当于2980千瓦），持续功率为3600马力（即2650千瓦），而实际装车功率为3300马力（约2430千瓦）。
机车采用交流—直流电传动系统，其中柴油机通过钢片半刚性联轴节带动一台交流同步发电机，生成三相交流电。
该交流电随后通过由硅二极管构成的三相桥式整流器转换为直流电，再输送至六台并联的直流牵引电动机。这些电动机通过传动齿轮系统驱动轮对。
该机车的走行部分由两套完全相同的无导框式三轴转向架构成，其轴排列方式为CO-CO型，轮对配置为0-6-6-0。机车配备了EL-14型空气制动系统，具备独立控制机车或同时控制机车与列车制动的能力，确保了机车能够达到每小时100公里的最高运行速度。
自1974年起，大连机车车辆厂着手生产东风4型内燃机车，直至1984年转向生产东风4B型内燃机车，期间共生产了801台。这其中包括770台货运型，编号从0001至0770；客运型则包括两台原型车，共生产了31台，编号从2001至2031。
与此同时，资阳内燃机车厂曾成功研制出东方红4型内燃机车（东方红4-0002号）和16V200Z型柴油机。
1983年3月26日，资阳厂在铁道部的指令下，依据大连机车车辆厂提供的完整图纸，开始试制东风4型内燃机车。
到了同年12月25日，资阳厂成功制造出第一台东风4型机车，即东风4-3001号。在转产东风4B型机车之前，资阳厂共生产了42台东风4型内燃机车，编号从3001至3042。因此，东风4型内燃机车的总产量最终达到了843台。
早期生产的东风4型机车在后续的返厂维修中，普遍按照东风4B型内燃机车的规格进行了升级改造。这些改造包括更换为16V240ZJB型柴油机、安装联调切控阀、增压器以及联轴节等关键部件。
在1977年2月，隶属于北京铁路局丰台机务段的东风4-0002号机车被正式命名为“毛泽东号”，接替了上一代的解放1型304号蒸汽机车，成为第二代“毛泽东号”机车。该机车一直服役至1991年8月被淘汰，其“毛泽东号”的名号随后由东风4B型的1893号机车所继承。
在东风4型内燃机车服役期间，发生过多起事故，其中一起特别引人注目的事件发生在1991年6月13日凌晨4时27分。
当时，由济南铁路局济南机务段的东风4-0528号机车牵引的109次旅客列车，在津浦线新马桥至曹老集区间段K816+920M处发生了追尾事故。
事故原因为司机在驾驶端司机室打瞌睡，副司机则离开岗位在非驾驶端司机室休息，加之机车的自动停车装置未能正常工作，导致109次旅客列车与前方行驶的1329次货物列车相撞。
此事故造成司机及二十八名旅客和列车员轻伤，副司机在非驾驶端司机室座位上因事故丧生。东风4-0528号机车受损，两辆客车报废，两辆货车报废，一辆货车中度损坏，两辆货车轻度损坏，津浦线正线行车中断达18小时37分钟，构成了一起严重的行车事故。
自2006年起，东风4型内燃机车开始逐步退役。其中一些状况良好的机车无偿捐赠给了朝鲜民主主义人民共和国。
在朝鲜铁路系统中，这些机车被归类为朝鲜铁道200型柴油机车，编号为내연2xx（其中“내연”意为“内燃”）。这些机车主要分配给咸兴铁道局的咸兴机车队，负责牵引货物列车和旅客列车。
在中国，大量状况良好的东风4型内燃机车，在国铁退役后，被地方铁路及工厂企业购得，主要应用于短途列车、调车作业及小运转列车作业，亦或分配给中铁各工程局以牵引工程列车。
依据国家铁路局于2024年9月26日发布的《老旧型铁路内燃机车淘汰更新监督管理办法》，目前仍在运营的东风4型内燃机车将全部于2035年底前被淘汰。
以下东风4型内燃机车在退役后得以妥善保存：
东风4-0001号机车被认定为国家级一级文物，并永久陈列于北京的中国铁道博物馆。
东风4-0002号机车，被誉为国家一级文物，在完成“毛泽东”号外观的修复工作后，现已在丰台机务段的“毛泽东号机车展览馆”进行了长期陈列展示。
东风4-0084型列车目前被妥善保管于宝鸡铁路驾驶员培训学校，并用作教学演示车辆。
东风4-0137号列车目前位于韶关机务段的实训基地，作为教学用途车辆使用，然而其保存状况令人担忧。
东风4-0187号车辆目前被安置于山东职业技术大学，并作为教学用途车辆使用。
东风4-0212号列车目前被安置在石家庄铁路运输学校，用作教学目的的车辆。
东风4-0367号列车目前被安置于哈尔滨铁道职业技术学院，并用作教学目的的车辆。
东风4-0395型列车目前停置于吉林铁道职业技术学院校园内，作为静态展览品。
东风4-0423号列车目前被安置于新疆铁路技术学校，主要用于教学目的。
东风4-0533号列车则位于呼和浩特市的大黑河公园，目前作为静态展览车辆。
现存于浙江师范大学金华铁路司机学校的东风4-2002号车（已更改编号），目前用作教学之用。
东风4-2012号机车目前保存在济南铁路高级技工学校，主要用于教学目的。
东风4-0001号内燃机车的技术参数如下：
- 轮式配置：0-6-6-0
- 轴式：CO-CO
- 轨距：1.435米
- 轮径：1.05米
- 轴重：23吨
- 轴距：15.6米
- 最小曲线半径通过能力：145米
- 机车全长（车钩中心距）：21.1米
- 机车宽度：3.309米
- 机车高度：4.725米
- 整备重量：138吨
- 柴油机型号：16V240ZL型
- 标定功率：3600马力
- 传动系统：采用ZQDR-410型牵引电动机和TQFR-3000型牵引发电机
- 燃油储备：7500公斤
- 水储备：1200公斤
- 砂储备：800公斤
- 最高运行速度：100公里/小时
- 持续运行速度：21.6公里/小时
- 牵引力：413千牛（启动时）、302千牛（持续运行时）
- 制动系统：空气制动
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